四川大学高会乐课题组：可聚集纳米粒递送多个药物联合治疗脑胶质瘤

脑胶质瘤是最为常见的原发性恶性脑肿瘤之一。尽管使用了手术切除结合化疗和放疗进行治疗，大多数脑胶质瘤患者的预后仍然不能令人满意。化疗被认为在几乎所有新诊断的脑胶质瘤的治疗中起着重要的作用。然而由于血脑屏障（Blood-brain barrier）的存在，绝大多数化疗药物不能有效地传递至脑胶质瘤部位并蓄积在此。因此如何提高化疗药物在脑胶质瘤的蓄积量尤为重要。

随着纳米技术以及靶向传递技术的发展，靶向纳米药物传递系统能够有效地克服血脑屏障并协助药物靶向传递至脑胶质瘤部位，受到了广泛的关注。基于此，四川大学华西药学院高会乐教授（点击查看介绍）团队在前期的工作中设计了一种豆荚蛋白酶响应的载阿霉素金纳米粒传递系统，尾静脉给药后，其可以选择性地传递至脑胶质瘤部位并在豆荚蛋白酶触发下发生点击反应，形成金纳米粒聚集体。该聚集体能够限制其自身向外周血液的回流，增强纳米粒在脑胶质瘤部位的滞留，进而增强了阿霉素的蓄积量。该功能纳米粒显著地提高了阿霉素对于荷脑胶质瘤小鼠的化疗效果，相关研究结果发表在ACS Nano杂志上（ACS Nano, 2016, 10, 10086, 点击阅读详细）。

然而，需要指出的是，尽管该功能纳米粒能够提高阿霉素的化疗效果，脑胶质瘤依然能够发展出多种促存活机制来对抗化疗，包括上调的自噬水平以及程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达量。因此在提高化疗效果的同时，抑制脑胶质瘤细胞的促存活机制将有可能达到完全治愈的效果。近期，高会乐教授团队开发了一种联合治疗方案用于提高脑胶质瘤的治疗效果。该方案是将化疗药物阿霉素和自噬抑制剂羟基氯喹共载在豆荚蛋白酶响应的可聚集金纳米粒上，尾静脉给予该共载纳米粒，同时腹腔给予PD-L1单抗。一方面该功能纳米粒能够增强阿霉素和羟基氯喹在脑胶质瘤部位的蓄积量。羟基氯喹能够抑制阿霉素诱导的自噬，破坏了细胞保护性的自噬流，从而使脑胶质瘤细胞对于阿霉素的化疗重新敏感。此外，抑制自噬的同时也抑制了自噬诱导的由脑胶质瘤干细胞形成的拟态血管。体内研究结果表明共载阿霉素和羟基氯喹能够协同增强抗脑胶质瘤效果。另一方面，PD-L1作为一种最为常见的免疫抑制性的分子，在介导免疫逃逸过程中起到了主导的作用。PD-L1单抗能够阻断PD-1/PD-L1的相互作用，提高了抗脑胶质瘤的免疫原性，抑制了免疫抑制因子的分泌以及免疫抑制细胞的分化。体内研究结果表明联合给予该共载阿霉素和羟基氯喹的功能纳米粒以及PD-L1单抗进一步增强了荷脑胶质瘤小鼠的治疗效果。同时，该联合给药方案也提高了荷脑胶质瘤小鼠的记忆免疫原性，有效地降低了脑胶质瘤的复发。该策略的有效性为设计更为有效的以及更加个性化的脑胶质瘤联合治疗方案打开了思路。

图1. 基于该功能纳米粒的化疗和自噬抑制结合PD-L1免疫检查点阻断治疗方案示意图。

相关研究成果发表于近期Nano Letters 杂志上。四川大学博士生阮少波和硕士谢柔为该论文的共同第一作者，四川大学高会乐教授为该论文的通讯作者。